前沿分享：STAT5与STAT3的平衡调控树突状细胞功能及肿瘤免疫

国际权威期刊《Nature》发表了一项关于探索转录因子STAT3和STAT5在树突细胞（DC）功能及肿瘤免疫中的平衡作用，特别是其对免疫检查点阻断疗法（ICB）疗效的影响。揭示了免疫检查点阻断（ICB）疗法通过重塑树突状细胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 信号通路之间的动态平衡，有效激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

【原文连接】：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12240842/

【背景与目的】

以抗PD-1 单抗，抗PD-L1 单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗格局。目前，全球已有十余种抗 PD-1/PD-L1 抗体药上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物。然而，大多数癌症患者对 ICB 疗法无响应，或很快产生耐药性。这些免疫疗法的效果取决于树突状细胞（DC）介导的肿瘤抗原呈递、T 细胞的启动和激活。然而，树突状细胞中的关键转录因子与 ICB 疗法效果之间的关系，目前仍不清楚。该研究旨在探索转录因子STAT3和STAT5在树突细胞（DC）功能及肿瘤免疫中的平衡作用，特别是其对免疫检查点阻断疗法（ICB）疗效的影响。

【结果与结论】

1. DC STAT5和STAT3在ICB中的作用：该研究通过分析了密歇根大学ICB治疗前收集的肿瘤组织的RNA-seq数据，发现，具有高DC1成熟和功能评分的患者表现出总体生存期的改善，CD8+效应T细胞和DC1成熟评分之间的强正相关反映了存活的这种相似性，发现STAT3常被激活并在肿瘤微环境中介导免疫抑制。STAT3 的激活会导致多种促肿瘤因子的产生，包括血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素-6（IL-6），从而阻碍树突状细胞（DC）的成熟和功能。此外，STAT3 信号转导能够抑制辅助性 T 细胞 1 型（TH1）型趋化因子的表达，并抑制树突状细胞向肿瘤的迁移，从而导致 T 细胞被排除在肿瘤微环境之外。相比之下，STAT5 会在诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素-2（IL-2）等细胞因子信号的刺激下被激活，并在抗肿瘤免疫反应中发挥积极作用。

2. STAT3抑制STAT5驱动的DC功能：数据表明STAT3可以抑制GMR β JAK2-STAT5信号传导途径，从而影响体外DC表型和功能。

3. STAT3 抑制 DC1 介导的肿瘤免疫，树突状细胞中STAT3降解增强免疫力：该研究探索STAT3对DC响应肿瘤攻击的体内作用，将MC38细胞皮下接种到STAT3+/+和STAT3-/-小鼠中，发现DC中的STAT3缺乏增强T细胞功能，导致体内肿瘤控制改善。

4. 开发治疗晚期肿瘤的STAT3降解剂：STAT3 在肿瘤微环境（TME）中常常被激活，研究团队开发了两种不同的靶向 STAT3 的 PROTAC 降解剂——SD-36 和 SD-2301。尤其是 SD-2301，能够高效降解树突状细胞中的 STAT3 蛋白，并重编程树突状细胞的转录网络，使其向免疫原性转变。在小鼠体内，SD-2301 单药治疗对晚期肿瘤以及对 ICB 疗法耐药的肿瘤均有效，且无毒性。因此，STAT3 和 STAT5 转录通路之间的动态平衡决定了肿瘤微环境中树突状细胞的表型，而 STAT3 降解剂有望用于癌症免疫治疗。

研究首次揭示了免疫检查点阻断（ICB）疗法通过重塑树突状细胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 信号通路之间的动态平衡，有效激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。研究团队还进一步开发了靶向 STAT3 的 PROTAC 降解剂，为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗路径。

【创新与意义】

这项研究为肿瘤免疫学和免疫治疗领域的几个未记录的观点提供了支持。首先，STAT3抵消STAT5激活,会抑制TME中的DC成熟。其次，STAT3降解是治疗晚期和ICB耐药癌症患者的潜在免疫治疗方式。第三，STAT3降解剂以DC依赖的方式工作，STAT3降解支持STAT5介导的DC成熟和功能。

1. 理论创新：首次揭示STAT3/STAT5在树突细胞中的“免疫开关”机制，首次系统阐明STAT3通过抑制GM-CSF受体（GMRβ）-JAK2-STAT5信号复合物的形成，负调控树突细胞（DC）成熟，特别是DC1亚群的功能，从而构建免疫抑制微环境。

2. 技术创新：开发全球首创的STAT3靶向降解剂（PROTAC），实现细胞特异性干预。本研究采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，实现对STAT3蛋白的高效、选择性降解，避免对STAT5通路的非特异性抑制。发现SD-36和SD-2301在DC中富集程度是肿瘤细胞的4倍，具备天然的细胞选择性，极大提升治疗窗口，降低系统毒性。SD-2301具有更长血浆半衰期（7.3小时）、更低有效剂量（5 mg/kg） 和更强抗肿瘤活性，已具备进入临床开发的候选药物潜力。

3. 治疗策略创新：单药即可起效，且可影响ICB耐药，实现“单药激活先天+适应性免疫”，STAT3降解剂不仅激活DC功能（MHC、CD80/86、IL-12↑），还促进肿瘤抗原交叉呈递，显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量与功能（IFNγ+、GZMB+↑），在B16F10、LLC等ICB耐药模型中，SD-36单药即显著抑瘤，并与抗PD-L1联用产生强协同效应，为当前无有效疗法的难治性肿瘤提供新希望。