前沿分享：靶向脂质纳米颗粒实现体内CAR-T细胞生成，用于治疗癌症和自身免疫疾病

近日，国际权威期刊《Science》发表了一项由Capstan Therapeutics等机构联合完成的研究，提出了一种创新的体内CAR-T细胞生成策略。该研究利用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）递送mRNA，直接在体内将CD8+ T细胞重编程为功能性CAR-T细胞，用于清除B细胞，治疗B细胞相关癌症及自身免疫疾病。

【原文链接】 https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads8473

背景与目的：传统CAR-T细胞疗法需体外制备、成本高、周期长，且需配合淋巴清除化疗，限制了其广泛应用。本研究开发的tLNP平台通过静脉注射方式，将编码抗CD19或抗CD20 CAR的mRNA精准递送至CD8+ T细胞，成功在动物模型中实现B细胞快速清除及肿瘤控制。

在自身免疫病患者来源的T细胞实验中，tLNP生成的CAR-T细胞表现出高效的自体B细胞杀伤能力。在人源化小鼠模型中，接受tLNP治疗的小鼠在数小时内即可观察到B细胞显著减少，且CAR表达主要集中于CD8+ T细胞，未在CD4+ T细胞中广泛表达，降低了细胞因子风暴等副作用风险。

结果与结论

1. tLNP平台实现体内CAR-T细胞高效生成

无需体外制造与淋巴清除化疗，单次静脉注射CD8-靶向L829-tLNP即可在24 h内于外周血、脾脏、骨髓等多器官中驱动>80 %的CD8⁺ T细胞表达抗CD19/20 CAR，并持续发挥杀伤功能72 h以上。

2. 深度B细胞清除与免疫重置  

人源化小鼠及食蟹猴模型中，2-3剂tLNP（10-30 µg或0.5-1.5 mg kg⁻¹）在3-6 h内几乎完全清除血液、脾脏及淋巴结B细胞；重建的B细胞以naïve表型（IgD⁺CD27⁻）为主，记忆B细胞基本消失，提示系统免疫重置。

3. 显著抗肿瘤与抗自身免疫效应

白血病荷瘤小鼠接受30 µg tLNP两剂后，5/5动物肿瘤完全消退；自身免疫患者来源PBMC经tLNP处理后，自体B细胞被高效清除，证实对癌症及B细胞介导自身免疫病均具治疗潜力。

4. 安全性可控，临床路径清晰

食蟹猴最高剂量2 mg kg⁻¹三剂方案总体耐受；常见副作用为短暂性肝酶、IL-6、IFN-γ升高，预给药糖皮质激素/抗组胺可显著降低炎症指标。非病毒、瞬态mRNA载荷避免插入突变及长期B细胞缺失风险。

5. 平台通用性与转化前景  

改用不同靶点抗体或CAR mRNA即可扩展至其他抗原；规模化生产、现成制剂、中心外给药的特点，使该平台具备广泛普及与早期干预癌症及自身免疫病的临床转化价值。

创新与意义

1. 重新定义CAR-T疗法范式：将“体外制造+回输”升级为“体内瞬时编程”，无需淋巴清除、无需病毒载体，把CAR-T从“细胞药”变成“核酸药”，可中心外给药、可重复剂量。

2. 揭示“CD8靶向-tLNP-mRNA”完整体内工程回路：首次阐明“静脉tLNP→CD8⁺ T细胞特异性摄取→24 h高峰CAR表达→72 h持续杀伤→深度B细胞清除→naïve重建”这一闭环，为非病毒体内细胞工程提供可复制的通用框架。

3. 提出“一箭三雕”的临床新思路：同一平台同时解决①制造瓶颈（现成制剂）、②安全痛点（瞬态表达无插入突变）、③适应证扩展（肿瘤+自身免疫），为CAR-T早期干预、广泛普及和多次治疗打开新入口。

本研究为开发无需体外制备、无需淋巴清除、可重复给药的“现货型”CAR-T疗法提供了新路径，具有广阔的临床转化前景。