前沿分享：哮喘治疗新策略——双靶点纳米抗体药物的机制验证

哮喘是一种以气道慢性炎症和2型免疫反应为特征的异质性疾病，多数重症患者表现为“2型炎症”表型。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白介素13（IL 13）是驱动该炎症的核心细胞因子。虽然已有单靶点生物制剂（抗TSLP或抗IL 13）获批，但其疗效仍存在天花板效应。同时阻断TSLP与IL 13能否实现协同增效，成为新的研究方向。2025年发表于《欧洲呼吸杂志》的一项1b期研究，首次报告了双特异性纳米抗体药物lunsekimig在哮喘患者中的机制验证结果。

【原文链接】https://publications.ersnet.org/content/erj/65/4/2401461

背景与目的

科学问题：TSLP作为上游警报素，可启动炎症级联反应；IL 13则直接促进嗜酸性炎症、黏液分泌与气道高反应性。两者在2型炎症通路中具有互补作用，但双靶点阻断在人体中的安全性、耐受性及药效学效应尚未明确。

研究目标：评估lunsekimig（一种同时靶向TSLP和IL 13的双特异性纳米抗体分子）单次给药在轻度‑中度哮喘患者中的安全性、耐受性及其对2型炎症生物标志物和肺功能的影响。

结果与结论

1. 良好的安全性与耐受性

36例患者（lunsekimig 400 mg组24例，安慰剂组12例）全部完成研究。两组治疗相关不良事件发生率均为75%，均为轻度或中度，无严重不良事件。最常见不良事件为鼻咽炎、头痛和注射部位反应。

2. 快速且持久的2型炎症抑制

FeNO（呼出气一氧化氮）：lunsekimig组从第8天起FeNO即显著降低，第29天时较安慰剂组平均降低40.9 ppb（p<0.0001），37.5%患者FeNO恢复正常（<25 ppb）。

血液生物标志物：嗜酸性粒细胞从第2天开始下降，第29时几何均值比值（lunsekimig/安慰剂）为0.48（p<0.001）；IL 5、嗜酸粒细胞趋化因子 3、TSLP等均显著降低。

3. 早期改善肺功能，尤其在小气道  

第8天即观察到FEV₁显著改善（与安慰剂组差值0.348 L，p=0.003）。在基线肺功能受损（ppFEV₁<80%）的亚组中，肺功能数值改善更明显，且维持至第57天。小气道功能指标（FEF₂₅–₇₅%、R5–20、AX）也显示早期改善，提示药物对小气道功能障碍有积极作用。

4. 药代动力学与靶点结合

半衰期约10.8天，与健康志愿者数据一致。给药后总TSLP和IL 13浓度升高，表明药物与靶点有效结合。

创新与意义  

1. 首款哮喘双特异性纳米抗体药物

lunsekimig基于纳米抗体平台，由5个纳米抗体模块构成，分子量仅为传统抗体的约1/10，无Fc段，可避免Fc介导的效应功能。

2. 验证“双靶点协同”机制

单次给药即实现强效且持久的2型炎症抑制，FeNO降幅超过既往单靶点抗体报告值（‑40.9 ppb vs. 单靶点约‑6至‑13 ppb），提示同时阻断TSLP与IL‑13可能存在协同效应。

3. 凸显小气道作为关键治疗靶区

研究通过振荡肺功能检测发现小气道功能早期改善，为哮喘治疗提供了新的生理学洞察。小气道功能障碍与哮喘控制不佳、急性加重风险密切相关。

4. 为临床开发提供明确路径  

该机制验证研究为后续IIb期疗效试验（AIRCULES研究）奠定基础，未来将评估lunsekimig在减少急性加重、延缓肺功能下降方面的长期获益。

总结  

本研究首次证实，双特异性纳米抗体药物lunsekimig单次给药在轻度‑中度哮喘患者中安全性良好，并能快速、显著抑制2型炎症生物标志物，改善肺功能尤其是小气道功能。该结果不仅验证了双靶点TSLP/IL‑13阻断的协同治疗潜力，也展示了纳米抗体平台在开发多靶点生物制剂中的独特优势，为哮喘的精准免疫治疗开辟了新方向。